A Széchenyi tér 12. szám alatt álló épület késő barokk stílusban épült a 18. században. A területre utaló első följegyzés 1687-ből származik. Csór Ibrahim török aga itt álló házát a jezsuiták kapták meg, majd gimnáziumot létesítettek benne. 1722-ben a jezsuita iskola mellett helyet kapott a város német iskolája is. Miután 1773-ban feloszlatták a jezsuita rendet, az épület magántulajdonba került.

A két legjelentősebb régészeti magángyűjteményt Pécsett Horváth Antal és Juhász László ügyvéd hozta létre. Az 1890-es években együtt buzgólkodtak a régészeti leletek felkutatásában és összegyűjtésében, s bizonyára jelentős szerepük volt abban, hogy végre Pécsett is felmerült a múzeumalapítás gondolata. A múzeum 1905-ben elfogadott szabályrendelete szerint a már öt osztály egyike, a régészeti, numizmatikai és történelmi osztály célja Pécs városának és Baranya vármegye múltjának, területi viszonyainak és műveltségi állapotának megismerésére szolgáló tárgyak és irodalmi emlékek összegyűjtése, szakszerű kiállítása és megőrzése volt. 1941-ben a megye műemléki épületet vásárolt a pécsi Széchenyi téren a múzeumi gyűjtemény elhelyezésére. 1951-ben az állami kezelésbe vett és Dombay János igazgatása alatt egyesített városi és megyei múzeum a Janus Pannonius Múzeum nevet vette fel. 1958-ban alakult ki az a megyei múzeumi szervezet, amely napjainkban is működik, de néhány éve a város felügyelete alatt.

Az akkori fenntartó, a Baranya Megyei Múzeumok Igazgatósága 2009. évi jelentésének mellékletében olvasható, hogy a Régészeti Múzeum épületének (Pécs, Széchenyi tér 12.) felújítására az EGT és a Norvég Finanszírozási Mechanizmusok pályázati felhívására adtak be pályázatot. Ennek elbírálása pozitív volt, a beruházás az önrésszel együtt 1,2 milliárd forint, azonban az építési engedéllyel kapcsolatos pályázati módosítás miatt csúszik a kivitelezés megkezdése. A régészeti kiállítás a felújítás előkészületei miatt augusztusban bezárt.

2016 májusában a sajtó hírül adta, hogy a pécsi önkormányzat hamarosan dönthet arról, hogy elindítja a Régészeti Múzeum teljes körű felújítását, modernizálását: egy Integrált Múzeumi Központot szeretnének létrehozni, amely így a régészeti tárlat mellett a néprajzi és a várostörténeti funkciókat is befogadná. A fejlesztés során még a belső udvart is lefednék, és a pince korábban kihasználatlan tereit is hasznosítják. A projekt teljes költsége 1,5 milliárd forint, amelyet teljes egészében pályázati forrásból valósítanának meg.

Egy évvel ezelőtt, 2020 januárjában a pécsi városháza sajtóosztálya azt közölte, hogy a múzeum felújítására új tervek készültek, s ezeknek benyújtották az engedélyeztetését. Amennyiben azt elfogadják, elindulhat a közbeszerzés előkészítése. Kiderült, hogy a tervek jelentősen megváltoztak, takarékossági okokból mégsem épülne föld alatti kiállítóterem, és az udvart sem fednék be üvegtetővel.

Az új önkormányzat a napokban arról tájékoztatta a Jelenkor folyóirat szerkesztőségét, hogy évtizedes szégyenfolt tűnhet el Pécs belvárosából a Régészeti Múzeum Széchenyi téri épületének felújításával. Rövidesen megindulhat ugyanis az épület évek óta megoldatlan rekonstrukciója: a kivitelezésre kiírt közbeszerzési eljárás már folyamatban van, a munkálatok várhatóan tavasszal kezdődhetnek meg.

Fontos szempont volt az eredeti funkció megőrzése, vagyis az, hogy a város főterén továbbra is múzeum működjön, mondta Bognár Szilvia, a kulturális területért felelős alpolgármester. Azt szeretnék elérni, hogy az új régészeti múzeum egyfajta integrált kiállítótér legyen, ahol a múzeum folyamatosan bővülő régészeti leletanyaga mellett a helytörténeti és a néprajzi kiállításból is ízelítőt kaphatnának a látogatók. Az akadálymentes épület emeletén jól körüljárható lesz a kiállítás anyaga, amelyet a Janus Pannonius Múzeum szakemberei állítanak majd össze. A tervek szerint az interaktívvá váló tárlat 21. századi technológiákat alkalmaz majd. Szeretnék, ha az új környezet nemcsak a múzeumpedagógiai foglakozások megtartását ösztönözné, hanem a tudományos kutatómunka korszerű helyszíne is lenne. A beruházás előreláthatólag tizenkét hónapot vesz majd igénybe, így legkorábban 2022 nyarán fogadhat újra látogatókat a pécsi Régészeti Múzeum.