A reprezentatív épületegyüttest Feigler Ignác pozsonyi építész tervei alapján építették 1851-ben, fokozatos bővítések mellett. Először 1907-ben kezdett el itt oktatni a Notre Dame Női Kanonokrend mindössze 34 tanulóval. Egy ideig lányiskolaként működött az intézmény, amely 1921-ben a Szent Erzsébet nevet vette fel. Négy évvel később az egyetem gyakorlóiskolája lett és egészen 1941-ig az maradt. Györkös József igazgatósága idején (1922–1936) az iskola már az ország legjobb és legnagyobb leánygimnáziumai közé tartozott. Az iskolát 1948. június 30-án államosították. Az új igazgatónak, dr. Görcs Lászlónak (1948–1976) és több kiváló, újonnan belépő tanáregyéniségnek volt köszönhető, hogy az oktatás a korábban megszokott magas színvonalon folytatódott. 1950. augusztus 21-én vette fel a gimnázium az 1848/49-es forradalom és szabadságharc jeles nőalakjának, Leőwey Klárának a nevét. Az iskola mindig nyitott volt azokra a kihívásokra, amelyek az oktatás, nevelés fejlesztését jelentették. Így egymás után indultak a tagozatok (pl. a német nemzetiségi 1956-ban, a biológia 1965-ben, a francia 1969-ben, az angol 1970-ben), de olyan diákkörök is működtek, pl. irodalmi szakkör, melyeknek vendégei között volt Németh László, Kodály Zoltán is. Dr. Bernáth Józsefné igazgatósága idején (1976–1992) több országos kísérletbe is bekapcsolódtak, így az anyanyelvi, a komplex esztétikai nevelési, az integrált természettudományos oktatási programokba.

2015-ben fejeződött be az épület két éven át tartó, összesen 840 millió forintos korszerűsítési programja. Megújult a német tagozatnak otthont adó épületrész, tantermeket bővítettek, s az Öveges-program keretében több mint 300 millió forintos uniós forrásból modernizálták a gimnázium természettudományos laborját.